前几讲课程主要介绍了几类常见的遗传性心律失常疾病，但相关的临床基因筛查基本概念如何理解、数据如何解读、是否有规范化标准？医院刘念教授将一一讲解。首先为基因筛查基本概念。
1.遗传性心血管疾病阳性检出率常见遗传性心血管疾病的基因筛查检出率中，长QT综合征（LQTS）可达75%，儿茶酚胺敏感性室速（CPVT）、肥厚型心肌病（HCM）和致心律失常型右室心肌病（ARVC）检出率均较高，为60%，而Brugada综合征仅为20%（如下图所示）。
2.基因检测的临床价值基因检测阳性结果，可从诊断、预后和治疗3方面对疾病发挥临床价值。其中，对LQTS患者3方面的作用价值均较大，对CPVT和HCM诊断价值较大，对HCM预后评估也有一定价值，但其他疾病临床价值不明显（如下图所示）。
应特别注意，以上信息不包括对于遗传咨询的价值，但若筛查阳性，并确定为致病性，其在遗传咨询和优生优育方面则具有重要价值。知晓遗传性心律失常基因检出的阳性率和基因检测的临床应用价值，是与患者进行知情同意交流和临床基因检测的前提。
3.基因筛查基本术语（1）基因变异（Variant）：DNA核苷酸序列异常。
（2）基因突变（Mutation）：通常意味着致病性基因变异。
（3）基因变异分类：致病性、可能致病性、意义不确定、可能良性、良性。
（4）意义不确定变异（VariantsofUnknownSignificance，VUS）：是指罕见的新变异，其是否会导致患者特异的临床表型并不明确，最常见类型为错义变异（一种氨基酸变为另外一种氨基酸）。
4.一代测序和二代测序（1）一代测序（Sanger测序）：应用双脱氧核苷酸链终止法进行测序；检测的准确性较高，但检测数目有限、费时、成本高。
（2）二代测序（NextGenerationSequencing，NGS）：为高通量测序，必须通过生物信息学工具组装成所测基因的顺序。这种方法一次可检测多个基因，性价比高，但检测出的结果需一代测序验证。
（3）适用性：一代测序仅针对主要基因进行检测，特异性高；二代测序则可分为靶向基因、全外显子组和全基因组3种检测基因不断增加的测序方案，随着检测基因数目的增加，特异性显著下降，意义不确定变异逐渐增加（如下图所示）。因此，目前全外显子组和全基因组测序仅应用于科研，一代测序和二代测序中的靶向基因测序应用于临床。
5.基因测序中的背景噪音背景噪音是指在人群检测出的罕见变异。既往认为，罕见变异是致病性变异（即突变）的可能性很大，但随着二代测序技术的普及，发现在正常人群中也存在罕见变异。因此，罕见变异不等于致病性变异。
6.罕见变异基因检出率以LQTS的SCN5A基因为例，典型的LQTS患者罕见变异的检出率为11%，而正常人群检出率为2%（如下图所示）。那么，LQTS患者SCN5A基因罕见变异假阳性可能性则为20%。
（1）遗传性疾病检出率高的基因
罕见变异检出率高的基因，如KCNQ1（LQT1）和KCNH2（LQT2）基因，信噪比较高，检出罕见变异为致病性变异的可能性非常高（如下图所示）。但应注意，这些数据均来自白种人群，背景噪音有种族差异，如LQTS患者SCN5A基因错义突变，白种人群假阳性可能性为22%，黑种人群则可能50%。
（2）遗传性疾病检出率低的基因
在患者人群中检出率较低的基因，由于接近其在正常人群中罕见变异的检出率，如无共分离分析和（或）功能学分析，检出率低基因的罕见变异将无临床价值。此外，因检出率低基因的检测敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值不明，故不应纳入常规临检。
以LQTS基因谱为例，LQTS前3种亚型，检出率为75%，而后10种亚型检出率5%（如下图所示）。因此，指南中只推荐前3种基因的检测，以便提高基因检测的特异性，减少假阳性。
下期预告：遗传性心律失常：基因筛查基因检测结果解读
往期课程回顾：
第一讲：遗传性心律失常：长QT综合征基因型与表型第二讲：遗传性心律失常：长QT综合征的诊断
第三讲：遗传性心律失常：长QT综合征的治疗和管理
第四讲：遗传性心律失常—Brugada综合征概述
第五讲：遗传性心律失常：Brugada综合征诊断和治疗
第六讲：遗传性心律失常：无症状Brugada综合征
第七讲：遗传性心律失常：儿茶酚胺敏感性室速概述和临床表现
第八讲：遗传性心律失常：儿茶酚胺敏感性室速诊断和治疗
第九讲：遗传性心律失常：短QT综合征
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