血栓形成,即在特定条件下血液的凝固过程,或血液中某些成分的析出、凝集,最终形成固体团块,它会导致血管的部分或完全阻塞,进而影响相应部位的血液供应。血栓是动脉和静脉血栓栓塞性疾病的主要诱因。
抗凝药物在临床上扮演着至关重要的角色,它们通过抑制血液凝固来预防血栓的形成。这类药物广泛应用于多种情境,包括防治血管内栓塞或血栓疾病,以及房颤、急性心肌梗死、外周静脉血栓等特定病症的预防。此外,在人工机械瓣膜置换术后、肺栓塞、弥散性血管内凝血、体外循环等复杂医疗场景中,抗凝药物也发挥着不可或缺的作用。
0凝血酶间接抑制剂凝血酶间接抑制剂,如肝素,通过与抗凝血酶(ATⅢ)的相互作用,间接抑制凝血过程中的关键酶Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅻa、Ⅺa的活性,从而发挥抗凝作用。其中,肝素作为代表性药物,是一种带大量负电荷的大分子,因口服无效,常采用静脉给药。
肝素的使用需注意:不可肌肉注射;肝肾功能不全、出血性器质性病变等患者慎用;对肝素过敏者禁用。此外,轻微过量可通过停用肝素解决,严重过量则需用硫酸鱼精蛋白缓慢静注进行中和。
另一种低分子肝素,其平均分子量约~Da,包括依诺肝素等多种制剂。这类药物可皮下注射,无需持续静脉滴注,生物利用度高,半衰期长,且血小板减少症发生率较低,不良反应小。但有过敏史、出血倾向及凝血机制障碍者等需慎用。
不同长度的肝素分子在抗Xa与抗IIa活性上有所不同。抗Xa活性对分子量不敏感,而抗IIa活性则依赖分子量,分子量越大,抗IIa活性越强。达肝素、肝素与灭活目标凝血因子的关系
达肝素、肝素等凝血酶间接抑制剂,通过与抗凝血酶(ATⅢ)的相互作用,能够间接抑制凝血过程中的多种关键酶,包括Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅻa和Ⅺa等,从而发挥出色的抗凝作用。这些药物在分子量上有所不同,进而影响其抗Xa与抗IIa的活性。其中,肝素的平均分子量在Da左右,而低分子肝素如达肝素、依诺肝素等,其平均分子量则约为~Da。这些药物可皮下注射,无需持续静脉滴注,且生物利用度高、半衰期长,同时血小板减少症的发生率也较低,因此不良反应较小。然而,对于有过敏史、出血倾向及凝血机制障碍等患者,使用这类药物时需特别谨慎。同时,不同长度的肝素分子在抗Xa与抗IIa活性上也有所差异,例如,抗Xa活性对分子量不敏感,而抗IIa活性则与分子量密切相关。
0维生素K拮抗剂维生素K拮抗剂的抗凝机制
维生素K拮抗剂通过抑制维生素K的作用,减少了肝脏中凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的合成,从而发挥抗凝作用。这类药物常用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。代表药物——华法林在年,林克从发霉的三叶草中成功分离出一种具有抗凝血作用的物质,并命名为“双香豆素”。随后,华法林在年问世,并曾在一段时间内被用作老鼠药。然而,到了年,华法林得到了FDA的正式批准,开始在临床上广泛应用。值得一提的是,美国总统艾森豪威尔因心脏病接受华法林治疗,更是让这款药物登上了历史舞台。
华法林的特点是奏效慢而持久,因此特别适合那些需要长期维持抗凝的患者。对于需要迅速抗凝的情况,医生可能会选择肝素或其他药物与华法林联合使用。同时,使用华法林时也需要注意食物和药物对其抗凝作用的影响。
增强华法林抗凝作用的药物包括阿司匹林、水杨酸钠等,而苯妥英钠、巴比妥类药物则会降低其抗凝效果。此外,某些中药和食物也可能对华法林的抗凝作用产生增强或减弱的影响,因此在用药过程中需要特别留意。
0凝血酶直接抑制剂——抗凝机制凝血酶直接抑制剂通过阻断凝血酶的活性,进而阻止纤维蛋白原的裂解,从而阻断凝血过程的关键环节,即血栓的形成。这类抑制剂包括单价凝血酶抑制剂,如达比加群酯和阿加曲班,它们能直接抑制凝血酶。而二价凝血酶抑制剂,例如比伐卢定和重组水蛭素,不仅抑制凝血酶,还能将凝血酶与纤维蛋白分离,进一步增强抗凝效果。这些药物广泛应用于房颤卒中预防、急性冠脉综合征以及VTE的治疗和预防等多个领域。
代表药物——达比加群酯
达比加群酯是一种口服药物,可以在餐时或餐后用水送服。它提供有效、稳定且可预测的抗凝效果,并且药物相互作用较少,无需常规监测凝血功能或调整剂量。然而,重度肾功能受损、显著活动性出血或高出血风险的患者应慎用或禁用。
代表药物——阿加曲班
阿加曲班主要通过静脉滴注给药,并根据年龄和症状进行适当调整。需要注意的是,它与抗凝剂、血小板凝集抑制剂、血栓溶解剂及降低纤维蛋白原的药物合用时,可能会增加出血风险,因此需要减量使用。
代表药物——水蛭素类似物来匹卢定和比伐卢定
这两种药物均适用于静脉注射和静脉滴注。需要注意的是,比伐卢定不适用于肌肉注射,而来匹卢定应避免肌内注射以防止局部血肿。此外,对水蛭素过敏的患者以及哺乳期妇女禁用这些药物。
0Xa因子抑制剂——抗凝机制活化因子Xa在凝血级联反应中扮演着关键角色,它连接了内源性和外源性凝血途径。Xa因子抑制剂能够阻断这一交汇点,从而有效地中断凝血过程。这类抑制剂可分为间接和直接两种,前者需依赖ATⅢ因子辅助,而后者则直接作用于Xa因子的活性中心,无论其是否与凝血酶原酶复合物结合。
代表药物——利伐沙班
利伐沙班是全球首款口服直接Xa因子抑制剂。它被广泛应用于选择性髋部或膝全替换手术后的静脉栓塞预防,以及降低心律失常患者中风风险的治疗中。推荐剂量为每日口服0mg,手术后6至0小时之间为首次用药的理想时间窗口。
代表药物——阿哌沙班
阿哌沙班是一种每日两次口服的Xa因子抑制剂。其推荐剂量为每次5mg,不受进食影响。与传统的低相对分子质量肝素及华法林相比,阿哌沙班在治疗效果和安全性方面均显示出相似的优势,且无需进行抗凝活性监测。
代表药物——磺达肝葵钠
磺达肝葵钠是一种具有高度选择性的Xa因子抑制剂。其抗凝活性依赖于抗凝血酶ATⅢ的介导。对于进行重大骨科手术的患者,推荐剂量为每日皮下注射一次5mg,初始剂量应在手术结束后6小时给予,并确认已止血的情况下。需要注意的是,磺达肝葵钠不应与能增加出血风险的药物如纤溶药物、肝素等联用。
0抗凝药分类抗凝药可根据其抗凝机制进行分类,主要包括以下几类:
凝血酶间接抑制剂:这类药物如肝素、低分子肝素(包括依诺肝素、那曲肝素、达肝素等),它们通过与抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)结合,形成肝素ATⅢ复合物,从而显著增强抗凝血酶Ⅲ的活性。这种复合物能够使凝血因子如凝血酶Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅻa、Ⅺa等灭活。
维生素K拮抗剂:这类药物包括香豆素及其衍生物、华法林等,它们通过使维生素K失活,进而干扰维生素K依赖的凝血因子的合成,如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等。
凝血酶直接抑制剂:这类药物如水蛭素及其衍生物、比伐卢定、达比加群等,它们能直接与凝血酶Ⅱa结合并形成复合体,导致凝血酶的灭活。
Ⅹa抑制剂:这类药物如利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班等,它们专门针对凝血因子Ⅹa,从而有效地阻断凝血过程。
此外,抗凝药还可以根据给药途径进行分类。常用抗凝血药物对凝血指标的影响在探讨抗凝药物时,我们不可避免地要